Co to są lipidy skórne?

Lipidom keratynocytów (KC) składa się głównie z fosfolipidów, cholesterolu i triacyloglicerydów. Turnover time keratynocytu (różnicowanie żywego keratynocytu w martwe korneocyty), który stale odnawia barierę naskórkową, drastycznie zmienia skład lipidowy tych komórek kilka razy w trakcie całego procesu. Warstwa ziarnista naskórka (ostatnia żywa warstwa naskórka) zawiera komórki z ciałkami lamelarnymi zawierającymi glukozyloceramidy, fosfolipidy i sfingomielinę, które dalej są metabolizowane do lipidów warstwy rogowej naskórka SC (ang. stratum corneum), mieszaniny wolnych kwasów tłuszczowych WKT, cholesterolu i ceramidów. Lipidy SC tworzą macierz lipidową między korneocytami, która powstaje z końcowego różnicowania. Część lipidów macierzy pochodzi też z łoju [mieszanina triacylogliceroli TAG (ang. triacylglycerols), wosku, skwalenu i wolnych kwasów tłuszczowych FFA (ang. free fatty acid)], wytwarzanych przez holokrynowe gruczoły łojowe (cale komórki przekształcają się w wydzielinę i odłączają się od nabłonka gruczołowego). 

MODYFIKACJA EPILIDOMU PRZEZ PROMIENIOWANIE UV

Najlepiej zbadanym modyfikatorem lipidów skóry jest promieniowanie słoneczne i jego pasma długości fal. Działanie promieniowania UVR (ang. Ultra Violet Radiation) na ludzką skórę zależy od długości fali i może wywołać:

• ostry stan zapalny, 
• immunosupresję, 
• śmierć komórek (połączenie UV z lekami fotoaktywnymi, mające na celu niszczenie komórek nowotworowych lub układu odpornościowego). 

UVR może powodować enzymatyczną, jak i nieenzymatyczną modyfikację lipidów. UVA o długości fali 320–400 nm i krótsze utlenia lipidy przy braku enzymów poprzez mechanizmy wolnorodnikowe. Cholesterol, fosfolipidy, wolne kwasy tłuszczowe i skwalen są celami nieenzymatycznego utleniania i dają bioaktywne produkty. Enzymatyczna synteza utlenionych lipidów, głównie eikozanoidów i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych PUFA (polyunsaturated fatty acids) jest wynikiem aktywacji przez UV fosfolipaz, lipooksygenaz i cyklooksygenaz.

W ludzkich fibroblastach oraz keratynocytach bezpośrednio po napromieniowaniu UV można wyróżnić setki enzymatycznych i nieenzymatycznych produktów utleniania (np. utleniona fosfatydylocholina, wodoronadtlenki i wodorotlenki fosfatydylocholiny itd). Produkty te są silnymi induktorami różnorodnych mechanizmów i szlaków sygnałowych, które można przypisać m.in. ochronnemu, prorozdzielczemu spektrum działania utlenionych fosfolipidów.

Spożycie kwasów tłuszczowych w diecie wpływa na ogólnoustrojowy i skórny skład FFA oraz skład fosfolipidów, do których te kwasy tłuszczowe są estryfikowane. Wpływa też na potencjalne enzymatyczne i nieenzymatyczne produkty utleniania, które powstają po ekspozycji na promieniowanie UV. Suplementacja kwasem eikozapentaenowym (EPA) i późniejsza ekspozycja na promieniowanie UV doprowadziły do ​​przesunięcia indukowanych przez UVA eikozanoidów, w kierunku metabolitów EPA (prostaglandyny E3 i 12-hydroksy – eikozapentaenowy kwas), które wykazują mniejszą aktywność prozapalną. 

Zarówno typ indukowanego przez UV lipidowego mediatora sygnałowego, jak i zdolność komórki do ograniczania peroksydacji mogą determinować wpływ epilipidomiczny na regulację zapalenia za pośrednictwem UV. W badaniach zauważono, że tylko w komórkach z niedoborem Nrf2 (czynnik transkrypcyjny pełniący funkcje ochronne) zwiększona podatność na utlenianie prowadziła do zwiększonej ekspresji markerów zapalenia.

UV może enzymatycznie generować immunomodulujący czynnik aktywujący płytki PAF (platelet activating factor), chociaż lipidy podobne do PAF mogą także powstawać w wyniku działania wolnych rodników na fosfolipidy. Lipidy PAF i PAF-podobne generują zarówno ostre zapalne, jak i opóźnione immunosupresyjne efekty UV i potencjalnie wywołują sygnały ogólnoustrojowe poprzez uwalnianie mikropęcherzyków (egzmsomów) z korneocytów.

Modyfikacje UV obejmują również sebum. Wodorotlenki skwalenu generowane przez ekspozycję na promieniowanie UV zostały zidentyfikowane w badanych in vitro i in vivo, a ponieważ skwalen jest głównym składnikiem lipidów powierzchniowych naskórka, jego produkty peroksydacji, w tym wodorotlenki skwalenu, reaktywne aldehydy, uznawane są jako czujniki metabolicznych i zapalnych reakcji na promieniowanie UV. Pełne spektrum immunomodulującego działania (UV) utlenionego skwalenu i innych lipidów łojowych jest w trakcie badań, które sugerują, że naskórkowy inflamasom jest komponentem komórkowym, który wyczuwa i przekazuje sygnały zapalne.

Inflamasom to wewnątrzkomórkowy, wieloproteinowy kompleks biorący udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, odpowiedzialny za wykrywanie molekularnych wzorców wskazujących zarówno na uszkodzenie komórki DAMP (ang. damage associated molecular patterns), jak i na obecność patogenów powodujących infekcję PAMP (ang. pathogen asso- ciated molecular patterns) oraz produkcję cytokin prozapalnych. 

EPILIPIDOM W STANACH ZAPALNYCH SKÓRY

Dwie główne przewlekłe zapalne choroby skóry związane z upośledzoną funkcją bariery, łuszczyca i atopowe zapalenie skóry (AZS), wpływają na skład i kolejność lipidów bariery naskórkowej, skład podstawowych lipidów naskórkowych, skórnych i ogólnoustrojowych. Metabolity związane z epilipidomem są regulowane i prawdopodobnie mają związek z tymi chorobami, choć dane są jeszcze ograniczone.

Pierwsze badania z zastosowaniem resolwiny D1 na keratynocyty pacjenta skutkowały zmniejszeniem syntezy interleukiny przez te komórki, co wskazuje, że mediatory epilipidomu, stosowane miejscowo lub wytwarzane in situ, mogą być przydatne w leczeniu łuszczycy. Jednocześnie prozapalne składniki epilipidomu prawdopodobnie przyczyniają się do powstania stanu zapalnego. Resolvin D1 pochodzi z rodziny silnych mediatorów lipidowych pochodzących zarówno z kwasu eikozapentaenowego (EPA), jak i dokozaheksaenowego (DHA), ma działanie przeciwzapalne i sprzyja ustąpieniu odpowiedzi zapalnej z powrotem do stanu niezapalnego.

U osób z AZS wykazano podwyższony poziom metabolitów epilipidomu [lizofosfatydyloetanoloaminy (18:2), tromboksanu b2 (TXB2) oraz kwasu 11-,12-dihydroksyeikozatrienowy (DHET)] w próbkach lipidów tkanki skóry. Z kolei inne badanie wykazało, że stosunek mediatorów prozapalnych do pro-ustępczych był zwiększony u pacjentów z AZS, zwłaszcza utlenionych agonistów receptora PPAR alfa. Agoniści, zwłaszcza kwasy 12-hydroksy-eikozatetraenowe 12-HETE, pośredniczą w zapaleniu i zaburzają różnicowanie w organotypowych modelach skóry w AZS. Opisywano agonizm lub przekazywanie sygnałów za pośrednictwem receptorów prostaglandyn, receptorów PPAR i receptorów rozpoznawania wzorców (PRR) poprzez zmiany lipidów, w których pośredniczą ROS.

MODYFIKACJE EPILIPIDOMU SKÓRY POPRZEZ STARZENIE, SUBSTANCJE CHEMICZNE, DRAŻNIĄCE, NARKOTYKI I INNE STRESORY 

W przedwcześnie starzejącej się na słońcu skórze gromadzą się wysoce reaktywne produkty utleniania lipidów i ich addukty. Również chronologiczne starzenie się skóry na poziomie komórkowym i starzenie się komórek są podobnie związane z lipooksydacyjnymi procesami redoks, na przykład akumulacją ROS w dysfunkcji mitochondriów oraz związanym ze starzeniem toczącym się przewlekłym zapaleniem. 

Skład komórkowy skóry oraz syntetyczne i metaboliczne procesy zmieniają się w ciągu życia, a zmiany te wpływają na lipidom i epilipidom skóry. Zmiany epilipidomiczne wprowadzają nową, autonomiczną warstwę sygnalizacyjną dla złożonych relacji ekspozycja-odpowiedź w stresie komórkowym, starzeniu się i zapaleniu. Badania wykazały, że podwyższone wytwarzanie leukotrienów to cecha starzejących się fibroblastów, która sprzyja zwłóknieniu płuc. Starzejące się fibroblasty charakteryzują sie zmianami w utlenionym fosfolipidomie.

Skóra jest narażona na wahania temperatury, co prawdopodobnie wpływa na dynamikę modyfikacji epilipidomicznych za pośrednictwem enzymów i ROS. 

W badaniu lipidów barierowych pacjentów z trądzikiem udokumentowano, że rodzaje ceramidów Cer[NH] i Cer[AH] zostały znacznie zmniejszone. Efekt ten był największy zimą i skorelowany z najwyższymi wskaźnikami przednaskórkowej utraty wody (TEWL). Znacząca redukcja ceramidów z 18-węglowymi formami 6-hydroksysfingozyny stanowi przykład różnorodnych konsekwencji, jakie modyfikacja oksydacyjna lipidów wywiera na funkcję bariery naskórkowej. 

Z kolei badanie (redoks-) lipidów SC od ochotników otrzymujących glikokortykosteroidy (GC) wykazało, że uszkodzenie bariery skórnej, które jest efektem ubocznym terapii GC, było związane z redukcją ceramidów przez estryfikowany łańcuch omega-hydroksyacylowy. Również chemioterapia przeciwnowotworowa może wpływać na skórny epilipidom. Chemioterapia wytwarza, prawdopodobnie na drodze wytwarzania ROS, lipidy agonistyczne wobec receptora czynnika aktywującego płytki PAF, które negatywnie wpływają na odporność przeciwnowotworową. 

Dym papierosowy (CS) jest związanym ze stylem życia stresorem dla skóry, a narażenie keratynocytów na CS zwiększa tworzenie adduktów karbonylowych (4-hydroksy-2-nonenal; 4-HNE), które prawdopodobnie wynikają częściowo z utleniania lipidów oraz immunosupresyjnych lipidów podobnych do PAF. 

Nowatorską opcją terapeutyczną w leczeniu ran i stanów zapalnych jest stosowanie na zmienioną chorobowo tkankę wiązki zimnej plazmy atmosferycznej CAP (cold atmospheric plama), która zawiera wysoce dynamiczną materię. Konsekwencją zastosowania takiego leczenia jest ogromna zmiana w epilipidomie skóry. Pozostaje do zbadania, czy zmiany lipidomu skóry przyczynią się do skutecznego leczenia, które wydaje się obejmować aktywację odpowiedzi antyoksydacyjnej.