Proteoglikany to makrocząsteczki zbudowane z rdzeniowego białka kowalencyjnie przyłączonego do jednego lub większej liczby łańcuchów glikozaminoglikanów poprzez wiązania O-(seryna/treonina) lub N-(asparagina).

Glikozaminoglikany (mukopolisacharydy) są długimi nierozgałęzionymi polisacharydami zawierającymi powtarzającą się jednostkę disacharydową. Poza macierzą zewnątrzkomórkowa ECM (ang. Extracellular Matrix) proteoglikany występują też obficie w macierzach wewnątrzkomórkowych, błonach komórkowych i okołokomórkowych (strefa błony podstawnej). Proteoglikany są fizjologicznie aktywnymi cząsteczkami, które regulują procesy komórkowe, przede wszystkim modyfikują szereg ścieżek sygnałowych. Regulują wzrost komórek, adhezję i migrację, fibrylogenezę kolagenu, funkcje immunologiczne i naprawę tkanek. Jakiekolwiek strukturalne zniekształcenie lub brak równowagi w produkcji i degradacji proteoglikanów może prowadzić do zaburzeń, m.in. do zaburzenia wzrostu włosów.

Proteoglikany wewnątrz mieszka włosowego

Mieszki włosowe wyrażają charakterystyczny skład proteoglikanów, kontrastujący z otaczającym je środowiskiem skóry. Dystrybucja tych wyspecjalizowanych cząsteczek ulega zmianom w trakcie cyklu wzrostu włosa. W fazie anagenu w mieszku włosowym występują klasy proteoglikanów:

1. Lektykany lub hialektany:

• Versican 
• Agrekan 

2. Małe proteogblikany bogate w leucynę:

• Decorin (dekoryna)
• Biglykan

3. Proteoglikany błony podstawnej: 

• Perlekan 
• Bamakan

4. Proteoglikany związane z błoną: 

• Syndekan

Badania z przestrzeni dziesięcioleci ujawniły molekularne szczegóły cyklicznej redystrybucji proteoglikanów w mieszku włosowym. I tak na przykład ekspresja wersykanu i dekoryny wykazuje pełną korelację z aktywnością wzrostu mieszka włosowego. Wykazano ponad 5-krotny wzrost mRNA dekoryny podczas przejścia ze średniego do późnego anagenu (faza wzrostu włosa).

Funkcjonalne role proteoglikanów w cyklu wzrostu włosów

Mieszek włosowy po wytworzeniu embrionalnym przechodzi między dwoma odrębnymi stanami, aktywnym i uśpionym. To zachowanie opiera się na równowadze homeostatycznej między wieloma szlakami sygnałowymi, receptorami, modulatorami wzrostu, czynnikami transkrypcyjnymi, genami okołodobowego zegara molekularnego, cytokinami, – peptydy, hormony i prostaglandyny. W momencie zachwiania tej równowagi następuje przeskok z jednego stanu do drugiego. Zmieniając wystarczającą ilość parametrów, każdy mieszek włosowy może zostać pobudzony do wejścia lub pozostania w jednym z dwóch wymienionych stanów. 

Proteoglikany są głównym składnikiem mikrośrodowiska ECM z bezpośrednim i pośrednim udziałem w sygnalizacji komórkowej i niezależnymi rolami w regulacji cyklu wzrostu włosów.

Anagen to okres regeneracji mieszka włosowego wywołany aktywacją różnych czynników wzrostu, mediatorów nerwowych i szlaków metabolicznych, w którym główne znaczenie ma interakcja nabłonkowo-mezenchymalna. Dochodzi do proliferacji i różnicowania keratynocytów w celu wygenerowania nowego trzonu włosa. Fibroblasty brodawki włosa DP (ang. Dermal Papilla) inicjują anagen poprzez wydzielanie induktorów takich jak Wnt, sonic hedgehog, białka morfogenetyczne kości i czynniki wzrostu fibroblastów (FGFs); aktywność ta jest ściśle uzależniona od obecności mikrośrodowiska bogatego w proteoglikany i zostanie szybko utracona, jeśli komórki DP zostaną oddzielone od ECM. Proteoglikany mogą regulować ekspresję czynników wzrostu i innych induktorów anagenu.

Przykłady:

• lektykany – zawierają powtórzenia przypominające naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) a sygnalizacja receptora EGF jest niezbędna do zainicjowania cyklu mieszków włosowych.
• wersikan – poziom jego ekspresji jest istotnie skorelowany ze zdolnością indukowania wzrostu włosów przez komórki brodawki włosa. Ekspresja wersikanu może przywrócić indukcyjność włosa nieaktywnych komórek mezenchymalnych 
• dekorin – reguluje śmierć komórki oraz syntezę składników macierzy. Decorin jest silnym induktorem anagenu. Badania wykazały, że podanie dekoryny podczas telogenu spowodowało przedwczesny początek anagenu.
• syndekan – pobudza sygnalizację proangiogenną, jest również zaangażowany w szlak sygnałowy Wnt, który jest niezbędny do tworzenia włosów. 
• perlekan – promuje mitogenezę i angiogenezę poprzez aktywację receptorów FGF-2 i FGF-7. 

Proteoglikany odgrywają kluczową rolę podczas anagenu – wspierają migrację komórek i interakcję międzykomórkowe. Proteoglikany zwiększają stabilność włókienek kolagenowych i chronią je przed rozszczepieniem proteolitycznym. Versican zwiększa ekspresję białek adhezyjnych, co ułatwia adhezję komórek do ECM. Dekorin, wiąże się z kilkoma typami kolagenu i fibronektyną, przyczyniając się do bocznego wzrostu włókien i utrzymania integralności ECM. Udokumentowano, że analog dekoryny, biglykan, działa jako rezerwuar białka Wnt i reguluje szlak Wnt/β-katenina, kluczową kaskadę w różnicowaniu i cyklicznym wzroście mieszka włosowego.

Właściwości antyapoptotyczne proteoglikanów mają znaczenie w utrzymaniu typowej dla anagenu homeostazy. Właściwości hamujące apoptozę najsilniej wykazuje Decorin. Proteoglikany są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania i przeżycia komórek macierzystych mieszka włosowego. Macierz zewnątrzkomórkowa w rejonach wybrzuszenia, gdzie znajdują się komórki macierzyste włosa, zawiera specyficzne receptory czynnika wzrostu i duże ilości wersikanu. Macierz pozakomórkowa w tym rejonie mieszka włosowego reguluje migrację i proliferację komórek poprzez wiązanie się z różnymi składnikami, takimi jak kwas hialuronowy, kolagen typu I, tenascyna-R, fibrylina-1, fibronektyna, chemokiny.

Proteoglikany w tym syndekany, zapewniają niezbędne wsparcie w utrzymaniu pluripotencji ludzkich komórek macierzystych. Komórki pluripotentne to takie, które mogą się różnicować we wszystkie komórki 3 listków zarodkowych, poza komórkami trofoblastu, które w późniejszych stadiach rozwoju tworzą łożysko.

Odpowiedz immunologiczna

Odpowiedź immunologiczna ma kluczowe znaczenie dla wywoływania i utrzymywania fazy anagenowej, a zaburzenia tego procesu mogą prowadzić do zaburzeń, co jest widoczne w przypadku np. łysienia plackowatego. Immunoprotekcyjna funkcja proteoglikanów jesć realizowana poprzez zapewnienie bariery utrudniającej przemieszczanie się komórek układu odpornościowego. Perlecan funkcjonuje jako „patrol graniczny”, który oddziela od siebie różne regiony złożonych tkanek. W warunkach stresu i uszkodzenia tkanek niektóre proteoglikany, takie jak biglykan, działają jako ligandy i cząsteczki sygnałowe receptorów Toll-podobnych, podczas gdy w normalnych warunkach ich obecność jest niezbędna do kontrolowania reakcji zapalnych. Nowsze badania wykazały rolę biglykanu w regulacji równowagi syntezy IL-1β. Biglycan jest przełącznikiem między stanem zapalnym a autofagią, co determinuje przewlekłość lub ustąpienie odpowiedzi zapalnej. 

Łysienie androgenowe AA (ang. Androgenic Alopecia)

Szlak sygnałowy Wnt/β-katenina jest blokowany przez aktywację receptorów androgenowych, a wzmacniany przez pewne proteoglikany. Proteoglikany tworzą wyspecjalizowane środowisko wokół fibroblastów, które reguluje i zarządza prawie wszystkimi autokrynnymi i parakrynnymi sygnałami wysyłanymi do nabłonkowych komórek prekursorowych; ich zakłócony metabolizm, zwłaszcza w obrębie brodawki włosa DP (ang. Dermal Papilla) , wpływa na zachowanie cykli mieszków włosowych. Możliwym mediatorem dysfunkcji DP wywołanej przez hormony płciowe w łysieniu androgenowym może być spadek zdolności komórek do syntezy proteoglikanów.

Łysienie telogenowe TE (ang. Telogen Effluvium)

Fluktuacja hormonalna po porodzie powoduje zsynchronizowane zakończenia fazy anagenowej w znacznej liczbie mieszków włosowych skóry głowy, powodując nadmierne wypadanie włosów kilka miesięcy po porodzie. Badania in vivo wykazały, że radykalne wahania hormonalne podczas ciąży i po ciąży mogą znacząco wpływać na homeostazę proteoglikanów tkankowych. Biorąc to pod uwagę, zwiększenie stężenia proteoglikanów w miekszach włosowych i reaktywacja uśpionych komórek mieszka stanowi obiecujący cel w zapobieganiu i leczeniu TE.

Wypadanie włosów a doustna terapia zastępcza proteoglikanami 

Istnieją dowody kliniczne na skuteczność tej nowej terapii, obecnie znanej jako doustna terapia zastępcza proteoglikanów (PRT), przy użyciu Nourkrin® z Marilex® (produkowanego przez Pharma Medico Aps, Aarhus, Dania). Dowody są obiecujące zarówno u kobiet i u mężczyzn w przypadku:

• łysienia androgenowego, 
• łysienie telogenowego, 
• nadmiernego wypadania włosów po operacji bariatrycznej, 
• nadmiernego wypadania włosów po porodzie
• nadmiernego wypadania włosów wywołanego zespołami metabolicznymi
• nadmiernego wypadania włosów na tle stresowym
• nadmierne wypadanie włosów po Covid – 19
• podtrzymywania efektów przeszczepu lub innych terapii przeciw wypadaniu włosów

Nourkrin® z Marilex®, może przeciwdziałać działaniu hormonów płciowych na niższym poziomie niż receptor. Suplementacja może przerwać błędne koło niedoboru macierzy zewnątrzkomórkowej, prowadzące do dysfunkcji komórek, która może zakończyć się atrofią mieszka włosowego i miniaturyzacją. Ta teoria wyjaśnia skuteczność kliniczną Nourkrin® w poprawie wzrostu włosów zarówno u mężczyzn i u kobiet z typem łysienia androgenowego. 

Nourkrin® z Marilex® jest obecnie jedyną dostępną formą terapii opartej na proteoglikanach, przeznaczonej do leczenia powszechnych zaburzeń wzrostu włosów. Jest to połączenie enzymatycznie ekstrahowanych proteoglikanów pochodzenia morskiego, bogatych w lektykany i proteoglikanów bogatych w leucynę (Marilex®). Bezpieczeństwo i skuteczność tej formy leczenia zostały udokumentowane w kilku badaniach klinicznych z udziałem mężczyzn, jak i kobiet. Według publikacji pierwsze oznaki skuteczności były wykrywalne po 60 dniach leczenia (natychmiastowy efekt). Z kolei kontynuacja terapii przez łącznie 6 do 12 miesięcy przyniosła znaczną obiektywną poprawę gęstości włosów na skórze głowy, tempa wzrostu włosów i samoistnego wypadania włosów (opóźniony efekt). Oceny farmakokinetyczne in vivo wykazały odpowiednią biodostępność ze strony przewodu pokarmowego dla proteoglikanów pochodzenia morskiego, co wskazuje że doustna suplementacja proteoglikanami wpływa na narządy obwodowe, takie jak mieszki włosowe. Proteoglikany i niektóre glikozaminoglikany są wchłaniane w nienaruszonych postaciach poprzez endocytozę, głównie w jelicie cienkim, a proces ten można wzmocnić poprzez wielokrotne dawkowanie.

Pamiętajmy! Terapia proteoglikanami będzie skuteczna tylko i wyłącznie, jeśli mamy do czynienia z niebliznowaciejącym typem łysienia. Jeśli mieszki włosowe zostały skutecznie zniszczone w przebiegu różnych schorzeń, lub nastąpił ich zanik w wyniku zaawansowanego procesu łysienia andorogenowego, wówczas żadna tak na prawdę terapia nie przywróci zwrotu włosa.

Jeśli zmagasz się z nadmiernym wypadaniem włosów i chcesz wzmocnić efekt prowadzonej terapii zapraszam na bezpłatną konsultację na temat terapii proteoglikanami.